脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)是遗传性共济失调的主要类型,是指由遗传因素所致的以共济运动障碍为主要临床表现的一大类神经系统疾病,患病率约为1-5/10万。目前已有40多种SCA亚型被描述。SCA的发病与种族有关,在中国,以SCA3亚型最常见。该病最常见的发病机制为基因内编码谷氨酰胺的CAG重复扩增,这部分亚型与CAG重复次数有关,另外性别和年龄因素也参与其中。该病的共同特征是青中年发病、常染色体显性遗传和共济失调,还可伴有口齿不清、意向性震颤及认知障碍等。另外该病会有遗传早现的现象,即在同一家系中发病年龄逐代提前,症状逐代加重。目前临床诊断该病,除了根据症状体征和影像学检查以外,均应进行基因诊断,通过基因测序可准确判断该病亚型及CAG扩增次数,从而更精准的指导治疗和遗传咨询。迄今通过药物可一定程度上改善该病症状和延缓病情进展,但尚无特效治疗。随着基因检测技术和分子生物学的发展,希望对脊髓小脑性共济失调有的治疗有新的突破。
2020年发布的《中国卒中报告》显示:我国卒中患病率为1114.8/10万,年发病率为246.8/10万,死亡率为149.49/10万[1-2]。在全球范围内,我国已经成为卒中终身风险最高和疾病负担最重的国家[3]。其中,约1/3的卒中患者会经历卒中后认知障碍(post-strokecognitiveimpairment,PSCI)[4],生活质量及生存时间受到严重影响,是目前卒中疾病负担的重要原因,并成为当下国际卒中研究的热点和临床干预的重点。蓝线代表卒中事件前的认知变化,黄线代表卒中事件后无PSCI的认知变化,红线代表卒中事件后出现PSCI的认知变化,黄色、红色虚线代表了卒中后不同速率的认知变化。不同患者因自身个体、卒中及认知损伤性质以及诊疗方法的差异,卒中前和卒中后的认知轨迹均存在明显的异质性。PSCI:卒中后认知障碍。 药物治疗推荐:胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀可用于PSCI的治疗,改善患者的认知功能和日常生活能力(Ⅰ级推荐,A级证据);胆碱酯酶抑制剂加兰他敏对PSCI可能有效,但安全性和耐受性较差(Ⅱa级推荐,A级证据);美金刚的安全性和耐受性较好,对卒中后失语可能有效(Ⅱa级推荐,B级证据);甘露特钠可改善轻中度AD的认知功能,但在PSCI中的作用仍需大样本临床试验进行研究(Ⅱb级推荐,B级证据);丁苯酞、银杏叶提取物、尼麦角林、尼莫地平、胞磷胆碱和己酮可可碱可能改善VCI的认知功能,但在PSCI中的作用仍需大样本临床试验进行研究(Ⅱb级推荐,B级证据);小牛血去蛋白提取物和奥拉西坦对改善PSCI的认知功能可能有效,仍需大样本临床试验进行证实(Ⅱb级推荐,B级证据);养血清脑颗粒、消栓肠溶胶囊、脑心通等中药可能改善VCI的认知功能,治疗PSCI的作用尚需进一步临床试验证实(Ⅱb级推荐,B级证据)。 参考资料:[1]王拥军,李子孝,谷鸿秋,等.中国卒中报告2019(中文版)[J].中国卒中杂志,2020,15(12):1251-1263.[2]中国卒中学会,卒中后认知障碍管理专家委员会.卒中后认知障碍管理专家共识[J].中国卒中杂志,2017,12(6):519-531.[3]中国医师协会神经内科分会认知障碍专业委员会,《中国血管性认知障碍诊治指南》编写组.2019年中国血管性认知障碍诊治指南[J].中华医学杂志,2019,99(35):2737-2744.[4]中国卒中学会,卒中后认知障碍管理专家委员会,徐俊.卒中后认知障碍患者门诊管理规范[J].中国卒中杂志,2019,14(9):909-922.
脊髓小脑性共济失调3型(SCA3),又称马查多-约瑟夫疾病,是国内最常见的遗传性共济失调类型。目前对该病的了解越来越多,但仍然没有逆转的治疗方法。最近一期Ann Neurology刊文美国密歇根大学的Paulson教授的研究结果,成功在转基因小鼠模型中,使用反义寡核苷酸(ASO)靶向治疗SCA3基因ATXN3,在疾病的分子、神经病理、电生理和行为特征方面,均取得良好的表现,这对于进一步开展临床试验奠定了基础。研究方法: 首先体外筛选最有效的靶向ATXN3的ASO-5,在症状早期的转基因SCA3小鼠(Q84/Q84)中,脑室注射该药。首先在小鼠8周龄时,进行了一次ASO注射后,每隔四周记录小鼠的各种变化,观察对ATXN3抑制情况和疾病相关的病理改变。在21周龄时,小鼠接受第二次重复脑室注射,继续观察其运动功能等改变,直到29周。研究结果:通过脑室内注射ATXN3基因靶向的ASO-5药物,可以观察到突变ATXN3基因的表达减少,其致病的毒性蛋白聚集也明显减少,行为方面可以显著改善SCA3小鼠的运动障碍,推测和修复浦肯野神经元放电频率和后超极化缺陷有关。解读:这项临床前研究证实了ATXN3基因靶向ASOs作为疾病修饰治疗SCA3策略的有效性,这些结果支持下一步在SCA3及其他类似疾病中,开展临床试验,有望取得较好的结果。这是继去年Nature刊文ASO治疗SCA2实验结果之后,又一令人鼓舞的消息。目前ASO治疗脊髓肌萎缩症(SMA)、强直性肌营养不良DMD已经得到美国FBA和欧盟EMA批准,并且多项ASOs治疗ALS和HD等神经遗传变性疾病的临床试验正在开展,我们期待早日在SCA患者中开展临床试验,并取得良好结果,造福广大被疾病困扰的病友。参考文献:McLoughlin HS, Moore LR, Chopra R, et al. Oligonucleotide therapy mitigates disease in Spinocerebellar Ataxia Type 3 mice. ANNALS OF NEUROLOGY 2018.
众所周知,目前没有任何有效的方法治疗神经退行性疾病,遗传性共济失调是神经退行性疾病的一种,随着病情进展,严重影响患者的生活质量。来自美国犹他大学的神经病学团队,在动物模型中,利用反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ASOs)治疗脊髓小脑性共济失调2型(SCA2),取得令人欣喜的效果,为临床治疗该病提供了新的思路,这项研究成果于2017年4月份发表在Nature杂志上。反义寡核苷酸是通过人工合成,与目的基因或mRNA某一区段互补的核酸片断,可以通过碱基互补原则在DNA水平或者mRNA水平上,封闭基因的表达。SCA2是遗传性共济失调亚型之一,为常染色体显性遗传,致病机制是ATXN2基因发生动态突变,蛋白水平出现多聚谷氨酰胺,出现毒性导致神经元细胞死亡。该团队通过筛选152个反义寡核苷酸,找到其中最有前景的寡核苷酸ASO7,可以下调ATXN2 mRNA和蛋白质表达,使SCA2表型延迟发作。经脑室注射到ATXN2 - Q127小鼠模型后,发现ASO7定位于小脑的浦肯野细胞,ATXN2表达减少了75%,从而在蛋白水平减少了毒性蛋白的产生。和对照组相比,注射ASO7治疗的症状小鼠可以改善运动功能。在另外一种小鼠模型BAC-Q72中也取得类似的良好效果。在上述两种动物模型中,应用ASO7治疗后,在小脑浦肯野细胞中表达的几种SCA2相关蛋白水平均回复正常,包括Rgs8、Pcp2、Pcp4、Homer3、Cep76和Fam107b。值得注意的是,在BAC-Q72小鼠中,即使出现运动障碍超过12周,再开始应用ASOs治疗,浦肯野细胞的发射频率也恢复正常。这些发现支持反义寡核苷酸(ASOs)是治疗人类脊髓小脑性共济失调等神经退行性疾病的一种有前途的方法。其实早在1978年就已经证实ASOs可以在体外抑制病毒的复制,但后来因为该药的靶向性差,生物活性和对正常组织的毒性效应等问题,使得该药迟迟不能应用到临床。随着科技发展,通过化学修饰逐渐解决了上述问题,近期的一系列临床试验也取得成功。目前FDA已经批准ASOs介导的两种药物eteplirsen and nusinersen,用于分别治疗肥大型肌营养不良(DMD)和脊髓性肌萎缩症(SMA),令人鼓舞。另外尚有多项临床试验正在进行,如亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化等。反义寡核苷酸相关治疗技术,有望打破目前众多疾病的治疗僵局,使饱受病痛折磨的患者恢复健康,期待这一成果尽早转化应用到包括SCA在内的其他神经遗传病患者身上,造福广大病友。参考文献:1.Scoles DR, Meera P, Schneider MD, et al. Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2. Nature 2017.2.Rinaldi Carlo, Wood Matthew J A. Antisense oligonucleotides: the next frontier for treatment of neurological disorders.[J] .Nat Rev Neurol, 2018, 14(1): 9-21.
脊髓小脑性共济失调(SCA)是一组常染色体显性遗传的神经系统变性疾病,发病率在5.5人/10万,主要临床表现为走路不稳、构音障碍和眼球运动障碍等,目前已经有40多种SCA亚型报道,其中35种致病基因获
他替瑞林(Taltirelin)由日本Tanabe Seiyaku 公司研制开发,2000年9月首次在日本上市,适用于改善脊髓小脑变性病人的共济失调症状。 (网络图片)他替瑞林的药理作用:他替瑞林为合成的促甲状腺激素释放激素(TRH)类似物,TRH除内分泌作用外,还可以作用在中枢神经系统:提高运动活性,改善共济失调步态,保持觉醒,改善抑郁情绪等作用。但是TRH的特性是在体内快速代谢降解,作用时间短,产生内分泌作用,胃肠道不易吸收,也不易透过血脑屏障。而他替瑞林克服了这些缺点,药理学研究显示本品经由脑TRH受体对中枢神经系统产生强而持久的多重作用,带来的内分泌作用却比TRH弱很多。用法用量:成人5mg一片/次,口服,每日2次。本品经胃肠道吸收,用水吞服。规格:5mg/片,28片/盒。价格约3000元人民币/盒(仅供参考)。注意事项:肾功能损害的患者慎用;妊娠哺乳期妇女,尚缺乏相关安全性评估,需慎用。另外存在内分泌异常的患者,需密切观察临床症状,必要时监测血药浓度。老人、儿童用药也需谨慎。副作用:痉挛;发热、无动缄默、肌强直、乏力、心动过速及血压波动等恶性症候群;肝功能损害。以上严重副作用发作频率不明,一旦发生需要停药,到医院进一步处理。另外可引起一过性低血压、意识丧失;垂体肿大可出现头痛、视力视野改变,甚至垂体卒中;血小板减少。脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar Ataxia,SCA)是一种常染色体显性遗传、以走路不稳等共济失调为主要表现的一类神经系统退行性疾病,随着病情进展,会逐渐影响患者的生活质量。该病属于罕见病,容易被漏诊或误诊,医生应该详细问询患者有无家族史,患者亦应到有经验的大型医院进行就诊,明确诊断。杭州浙医二院神经内科吴志英教授团队,目前诊治脊髓小脑性共济失调逾1000例患者,依靠基因检测技术,可以精准诊断该病。通过药物+平衡康复锻炼,可以一定程度上延缓疾病的进展,但其治疗在全世界范围仍然是一个难题。在日本,他替瑞林用于治疗脊髓小脑变性病人,可以改善临床症状,取得一定的临床效果,这为SCA患者的治疗提供了一种新的选择。目前该药仅在日本作为处方药使用,在我国尚没有此药。注意该药需要在有经验的医师指导下使用,并密切随访观察。本文系李全福医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。